2015 års Forskningsanslag – 1

Anslag till forskarstuderande (50 000 kr)

 

Jenny Welander, IKE

Födelseort: Kristianstad

Genetiska och genomiska studier av neuroendokrina tumörer

 

Feokromocytom och paragangliom är neuroendokrina tumörer i binjuren respektive paraganglierna som producerar stora mängder av stressrelaterade hormoner, främst adrenalin och noradrenalin. De orsakar därför högt blodtryck, med relaterade symtom som hjärtklappning, svettningar, huvudvärk samt en ökad risk för hjärt- och kärlsjukdom. Ofta är tumörerna godartade, men ungefär en tiondel av fallen är elakartade och ger upphov till fjärrmetastaser med en dålig prognos (ca 50% femårsöverlevnad). Idag finns det inga säkra sätt att förutsäga om en tumör är elakartad, och det saknas kunskaper om de biologiska mekanismer som styr tumörernas uppkomst.

Syftet med detta projekt är att kartlägga den molekylärbiologiska bakgrunden till feokromocytom och paragangliom. Vi använder oss av storskaliga genetiska tekniker så som microarrays och nästa generations DNA-sekvensering för att studera mutationer, strukturförändringar i DNA och genuttrycksmönster i tumörerna. Med hjälp av dessa tekniker har vi identifierat flera genetiska förändringar som är inblandade i uppkomsten av feokromocytom och paragangliom och studerar nu varje gens funktion i detalj. Studien kommer att ge ökad förståelse för hur tumörerna uppstår, och kan bidra till utvecklingen av framtida behandlingsmetoder.

Niklas Boknäs, IKE

Födelseort: Linköping

Utveckling av ett flödescytometribaserat trombocytfunktionstest för klinisk användning och forskning

 

Behandlingen av hjärt-kärlsjukdom har förbättrats dramatiskt de senaste decennierna. Tack vare trombocythämmande läkemedel såsom Trombyl, Plavix och Brilique, kan vi kraftigt minska risken för återinsjuknande i hjärtinfarkt eller stroke. Tyvärr drabbas en inte obetydlig andel av våra patienter av blödningskomplikationer som kan vara allvarliga. Det vore därför väldigt värdefullt att utveckla tester som kan förutsäga vilka patienter som riskerar att drabbas av blödningar. Vi har utvecklat en flödescytometribaserad metod för trombocytfunktionsmätning i syfte att kunna identifiera patienter med nedsatt trombocytfunktion. När vi testade metoden på en grupp med 105 patienter med blödningsbesvär utan några trombocythämmande läkemedel, kunde vi identifiera en grupp av patienter som löper ca 6 ggr högre risk för allvarliga blödningsbesvär än patienter som har normala värden på testet. Vi vill nu vidareutveckla testet för att undersöka om vi kan använda det för riskbedömning inför insättning av trombocythämmande läkemedel.

Lisa Ring Jacobsson, ISV

Födelseort: Norrköping

Kvinnor som lever med behandlad celiaki. Dagliga livserfarenheter, symtom och välbefinnande

 

Glutenintolerans (celiaki) är en kronisk folksjukdom och den vanligaste genetiskt betingade sjukdomen i världen. Diagnosen celiaki ställs då en person uppvisar onormal struktur på slemhinnan i tunntarmen som ett resultat av intag av proteinet gluten som finns i vete, råg och korn. Sjukdomen kännetecknas av dåligt näringsupptag men även av många andra symtom. Kvinnor med behandlad glutenintolerans har i tidigare studier visat sig må sämre både fysiskt och psykiskt, än män med samma behandling. Orsaken till varför kvinnor upplever sämre hälsa av att leva glutenfritt är oklar.

 

Det övergripande målet med avhandlingsarbetet är därför att få fördjupade kunskaper avseende kvinnors vardagsliv med denna folksjukdom samt att undersöka om en patientutbildning kan ha en positiv inverkan på deras hälsa. I denna femte och sista studie, en intervjustudie, ämnar jag undersöka vilka kvarstående symtom som upplevs av personer med behandlad glutenintolerans trots långvarig glutenfri kost. Här kommer kvinnors erfarenhet att belysas genom att inkludera även mäns perspektiv, och kontrastera gruppernas erfarenheter inom området. Patienter till studien kommer att rekryteras via regionala vårddatabaser i östergötland och ingående deltagare skall ha diagnosen glutenintolerans, vara 30-65 år, behandlats med glutenfri kost i minst 5 år samt ha någon form av kvarstående sjukdomstecken (kroppsliga och/eller mentala). Antalet deltagare beräknas till ca 25 personer totalt.

 

Resultatet från detta projekt kommer att möjliggöra en ökad förståelse för folksjukdomens konsekvenser för den enskilde individen på olika plan i samhället. Resultatet möjliggör en förbättrad omvårdnad vid mötet av dessa patienter i t.ex. vårdsammanhang. Resultatet från studie fem kan även komma att ligga till grund för utveckling av behandlingsprogram riktade till denna patientgrupp i framtiden.

Mats Lowén, IKE

Födelseort: Linköping

Irritable Bowel Syndrome (IBS) – studier av centrala sjukdomsmekanismer och effekter av behandling

 

Irritable bowel syndrome (IBS) är en kronisk sjukdom som kännetecknas av återkommande buksmärtor eller obehag tillsammans med förändrade tarmvanor. Det är en vanlig sjukdom med en förekomst på mellan 5-20% av befolkningen och är förenad med stor samhällskostnad samt försämrad livskvalitet för den drabbade individen. Trots intensiv forskning av IBS, finns det ingen effektiv medicinsk behandling att tillgå, endast symptomatisk behandling kan erbjudas. Patofysiologin av IBS är ofullständigt känd; bland annat spelar ett förändrat samspel mellan hjärna och mag-tarmkanal en viktig roll för symtomen, speciellt buksmärta.
För att studera sjukdomsmekanismer och behandling vid IBS använder vi oss av funktionell magnetresonanstomografi (fMRI) vilket ger grafisk information om hur hjärna reagerar på signaler från mag-tarmkanalen. fMRI Det finns fördelar med att använda fMRI jämfört med andra metoder vid studier hjärnans aktivitet: bilderna har en hög upplösning och undersökningen innebär ingen exponering för röntgenstrålning.
Våra mål med studierna är:
• Att lära oss och vidareutveckla fMRI som metod för att studera patofysiologiska mekanismer vid IBS.
• Identifiera skillnader i hjärnans reaktion på standardiserade signaler från mag-tarmkanalen mellan IBS-patienter och friska försökspersoner.
• Utforska på vilket sätt hypnosterapi påverkar hjärnans svar på standardiserade signaler från mag-tarmkanalen hos IBS-patienter.

Judit Svensson Arvelund, IKE

Födelseort: Chillan, Chile/Habo

Immunreglering under normal graviditet och vid graviditetskomplikationer

 

Eftersom fostret till hälften utvecklas av gener från pappan, är det delvis främmande för mammans immunförsvar. Immunförsvaret behöver därför anpassas för att förhindra avstötning av fostret. Om den här anpassningen misslyckas, kan det istället leda till utvecklingen av komplikationer som upprepade missfall, havandeskapsförgiftning eller prematur födsel. Det lokala immunförsvaret hos mamman har en central roll i toleransen pga den nära kontakten med fostret. Vi har tidigare visat att en viss typ av immunceller

(makrofager) i livmodern har immundämpande egenskaper som kan vara avgörande för en lyckad graviditet. Hur dessa utövar sin immundämpande förmåga är dock oklart. Vi har också visat att regulatoriska T-celler, som är viktiga för att skapa tolerans och förhindra överdriven inflammation, är anrikade i livmodern under tidig graviditet. De specifika faktorer som styr den här anpassningen är dock inte klarlagda. Vi studerar därför de faktorer som styr bildningen och aktiveringen av regulatoriska T-celler och makrofager, men även hur makrofagerna utövar sina immundämpande egenskaper.

Genom att studera immunförsvarets anpassning vid normal graviditet hoppas vi kunna identifiera substanser som är avgörande för en lyckad graviditet, vilket är en förutsättning för att förstå vad som går fel vid olika komplikationer. Som en uppföljning till de experimentella försöken kommer vi att analysera om de identifierade substanserna avviker från det normala vid komplikationer (missfall, havandeskapsförgiftning och prematuritet), och om de kan användas som biomarkörer. Vi kommer att använda blodprover från en graviditetsbiobank (GRABB) som startades på Kvinnohälsan i Linköping 2011, där över 4000 kvinnor redan inkluderats. På sikt hoppas vi att resultaten kan ge bättre möjlighet att förutsäga komplikationer och ge förebyggande behandling.

Anslag till post-doc

 

 

Sara Liin, IKE, 200 000 kr per år i tre år

Födelseort: Gävle

Mekanismen för ärftliga former av rytmrubbningar i hjärtat samt nya farmakologiska strategier för behandling av rytmrubbning

 

Hjärtat består av elektriskt retbar vävnad där jonkanaler i cellernas cellmembran spelar en avgörande roll för att hjärtat ska fungera. Jonkanalernas kritiska roll ses vid sjukdomar som olika rytmrubbingar i hjärtat där den skadliga elektriska aktiviteten i hjärtat kan orsakas av felaktigt fungerande (muterade) jonkanaler. I den här studien kommer vi studera ett antal jonkanalsmutationer som ger långt QT-syndrom, kammarflimmer och förmaksflimmer hos människa. Målet med studien är att ta reda på vad olika mutationer i hjärtats jonkanaler gör med kanalens aktivitet och på så sätt förstå hur mutationerna orsakar rytmrubbningar i hjärtat. Vi kommer också undersöka hur de felaktiga kanalerna kan återfå en normal funktion med hjälp av farmakologiska substanser.
Vi kommer studera de muterade kanalerna genom att märka kanalen med en molekyl som avger ljus (fluorescens). När olika delar av kanalen rör sig ändras mängden ljus som molekylen avger och vi får på så sätt information om hur de muterade kanalerna beter sig i förhållande till friska kanaler. Vi kommer samtidigt mäta kanalens elektriska aktivitet. När vi har förstått vad varje mutation gör med kanalen kommer vi även försöka omvandla kanalen till en frisk kanal genom att påverka den med farmakologiska substanser. Vi kommer testa än mängd farmakologiska substanser och utvärdera deras förmåga att återställa de muterade kanalernas funktion. Vi kommer därefter testa effekten av de mest lovande substanserna på hjärtceller från människa samt på hjärta från marsvin för att se vilka substanser som kan motverka rytmrubbningar i dessa vävnader.
En förståelse för mekanismen bakom varje sjukdomsframkallande mutation och hur kanalens funktion kan återställas är ett första steg i en framtida utveckling av mutationsspecifik behandling av hjärtrytmrubbningar.

Daniel Nätt, IKE, 200 000 kr per år i tre år

Födelseort: Lidköping

Epigenetisk aktivering av endogena retrovirus – en roll för ZNF263 i sjukdom och åldrande

 

Visste du att virus kan klistra in sin arvsmassa i din arvsmassa vid en infektion?
Visste du att hela 40% av ditt DNA utgörs av slumrande virus-DNA som blivit kvar där genom årmiljonerna? Dessa forna virus kan faktiskt vakna till liv igen och

påverka uppkomsten av så vitt skilda sjukdomar som cancer och depression. Kroppen skyddar sig genom att försöka inaktivera denna potentiellt skadliga arvsmassa genom s k DNA-metylering, men då vi blir äldre, eller då vi blir sjuka, minskar skyddet. Hög stress påverkar också uppkomsten av många sjukdomar, både när stressen inträffar i barndomen och i vuxet tillstånd. I en ny studie visar vi att svenska barn med höga nivåer av stresshormonet kortisol förlorar DNA-metylering i regioner med virus-DNA. Vi såg också att förlusten främst skedde vid platser i arvsmassan där ett protein kallat ZNF263 binder in. Vi tror att detta protein spelar en viktig roll i kontrollen av forna virus-DNA, och därför kan användas för att förebygga sjukdom och kanske rent av sakta ned biologiskt åldrande.

För att studera ZNF263 i detalj måste vi dock använda en annan organism än människan. Arvsmassan hos andra däggdjur utgörs också till stor del av forna virus och strukturen för ZNF263 är bevarad mellan däggdjuren, vilket ökar chansen att proteinet har samma funktion i hela däggdjursvärlden. Idag finns det en rad musmodeller för hur mild tidig stress, i likhet med den vi ser hos barnen, påverkar olika sjukdomar. Vi har tidigare samlat in material inom ramen för tre av dessa modeller, vilket omedelbart kan användas för att studera ZNF263. Tidigare har man också sett att om man berikar mössens levnadsmiljö upphävs många av de negativa effekterna av stress. Detta kan ge oss en första metod att återta kontrollen över vår arvsmassa och ”bota” den skadliga aktiveringen av uråldriga virus.

Deepti Verma, IKE, 60 000 kr per år i tre år

Födelseort: Indien

Identifiering av genetiska riskfaktorer för ankyloserande spondylit

 

Reumatologiska sjukdomar är oftast svåra och livslånga och drabbar många. Ankyloserande spondylit också kallad Bechterew’s sjukdom är en genetisk, kronisk reumatisk sjukdom som är dubbelt så vanlig hos män än kvinnor. Vanligaste symptomen är kronisk trötthet, stelhet i leder och inflammation. Grundläggande orsaken till sjukdomen är okänd, vilket gör att det finns få specialinriktade läkemedel idag, utan man behandlar genom en ospecifik dämpning av immunförsvaret. Det behövs även behövs bättre redskap för att kunna ställa rätt diagnos för en tidig upptäckt.

 

För att uppnå detta ska vi kartlägga den genetiska bakgrunden till de här sjukdomen genom att sekvensera 1900 immunrespons gener i Bechterew’s patienter. Vi har redan sett en koppling av dessa gener till reumatiska sjukdomar men vet inte exakt vilka genetiska förändringar som ligger bakom och vilken påverkar de cellens vanliga funktion. På så sätt kan vi kartlägga sjukdomsorsaken och förhoppningsvis komma fram till en mer precis diagnos och behandling.

Hanna Björnsson Hallgren, IKE, 60 000 kr per år i tre år

Födelseort: Kristianstad

Behandling av subacromial axelsmärta och rotatorkuffrupturer

Man räknar med att ca 14-21 % av befolkningen någon gång drabbas av axelsmärta vilket är en folksjukdom. En vanlig orsak är att det finns en senskada i axelns så kallade rotatorkuff. Rotatorkuffen består av 4 senor och en skada på dessa strukturer kan ge upphov till både smärta och nedsatt lyftförmåga. Dock har det visat sig att många med en mindre senskada är i princip symtomfria. Nationella riktlinjer anger att akuta senskador ska opereras men det vetenskapliga underlaget för denna rekommendation är svagt, speciellt när det gäller mindre senskador som inte påverkar axelns funktion lika mycket. Det finns en del studier och erfarenheter som tyder på att även de med mindre senskada kan klara sig utan operation om de får strukturerad specifik sjukgymnastledd träning. Den prospektiva delen i detta projekt syftar till att undersöka om det är någon skillnad av betydelse vid 3 mån, 6 mån och 1 år efter skadan mellan patienter som genomgått operation av den trasiga senan och de som behandlats konservativt med sjukgymnastisk träning. För att veta vilka senskador som är lämpliga att behandla konservativt behöver vi en bra tydlig indelning av dessa skador och en skarp diagnostik vilket inte finns idag. I detta projekt ingår även att med hjälp av magnetkamera bilder skapa en tre dimensionell modell som ger oss den information vi behöver för att kunna välja ut rätt kandidater till operation. Dessutom kommer de senskador som opereras att undersökas ner på cellnivå med så kallad histologi på små vävnadsprov. Detta för att studera om orsaken till skadan vi opererat inte var akut trauma utan en långt gången nedbrytningsprocess i senorna. Om det är så att denna nedbrytningsprocess går att påvisa kanske operationen inte gör någon nytta och både patient lidande och pengar kan sparas. Ytterligare en del av projektet är att utvärdera en ny metod för att ta bort kalk i axelns senor som vi vet är förknippat med långvarig smärta och nedsatt funktion. Denna metod ska noga utvärderas genom ett multicenter projekt på flera sjukhus i flera länder där Linköping har fått förmånen att vara med. Slutligen innehåller även projektplanen en långtidsuppföljning på 20 år där vi undersöker vad som händer med patienterna på långsikt om vi inte reparerar axelsenskador.