2013 års forskningsanslag

Anslag till forskarstuderande

Sara Agnafors, IKE

Födelseort: Alingsås

Depressiva symptom vid 12 års ålder. Effekten av gener och miljö.

Depression är ett vanligt tillstånd som drabbar ca 20% av befolkningen någon gång i livet. Enligt Världshälsoorganisationen är depression den ledande orsaken till nedsatt funktionsförmåga globalt sett, och man räknar med att förekomsten kommer att öka. Tidigare forskning har visat att barn och ungdomar med depressiva symptom löper ökad risk för psykiska problem även i vuxenlivet. Ökad kunskap om vilka faktorer som påverkar uppkomsten av depressiva symptom hos barn och ungdomar är därför viktig för att kunna arbeta förebyggande vad gäller psykisk ohälsa i befolkningen.

Syftet med studien är att undersöka betydelsen av såväl genetiska som psykosociala risk- och friskfaktorer för utvecklingen av depressiva symptom och beteendeproblem hos barn. Det senaste decenniet har forskning kunnat visa hur gener och psykosociala riskfaktorer interagerar och ökar risken för uppkomsten av psykiska sjukdomar. Dock är resultaten inkonklusiva och studier på stora barnpopulationer saknas. Den aktuella studien följer en barnpopulation om 1700 individer och deras mödrar från födseln till 12 års ålder, vilket gör det möjligt att inkludera såväl tidiga som samtida riskfaktorer i analyserna. Föräldrar och barn har fått fylla i enkäter, barnen har fått lämna salivprov för DNA-analys och information har inhämtats från journaler och register.

De första delstudierna visar att barn vars mödrar rapporterar depressiva symptom när barnen är 3 månader respektive 12 år, har en ökad risk för depressiva symptom på kort sikt. Barn vars mödrar rapporterar depressiva symptom både vid barnets 3 månader och 12 år, har en åtta gånger ökad risk för depressiva symptom vid 12 års ålder. En genvariant som leder till minskad aktivitet av ämnet serotonin i hjärnan leder också till en ökad risk för depressiva symptom hos 12-åringar.

Undersökningen är en av få långtidsuppföljningar av barn i Sverige som studerar interaktionen mellan biologiska och sociala riskfaktorer samt interaktionen mellan risk- och friskfaktorer. Studien kan förhoppningsvis bidra med kunskap om folksjukdomen depression, samt hur ett förebyggande arbete kan utvecklas för att bäst stödja och stimulera hälsofrämjande faktorer bland barn i risk.

Liza Alkhori, IKE

Födelseort: Damaskus

Hur styrs våra nervceller?

Det finns tusentals olika nervcellstyper och alla dessa har en specifik funktion och plats i en krets som tillsammans bildar vår hjärna. Hur varje cell får sin specifika instruktion om vad den skall göra är fortfarande oklart. För att studera och förstå denna process behövs en uppsättning nervceller som har väl definierade egenskaper. Därför har vi vänt oss till luktsystemet, där bestäms cellens egenskap av dess luktreceptor. Människan har tusentals olika luktreceptorgener och varje luktnervcell i nästan blir instruerad att använda endast en receptor. Med luktsystemet som modell kan vi nu börja besvara hur en nervcell får sina egenskaper; hur bestäms vilken av luktreceptorerna som skall användas och hur är det kopplat till luktkretsens bildande?

Eftersom alla organismers luktsystem i grunden ser lika ut har vi valt att studera ett mycket litet luktsinne; bananflugans (Drosophila Melanogaster). Den har bara 60 luktreceptorer och vi vet hur flugans lukt är uppbyggd i detalj, något som för närvarande är omöjligt i mus och människa med sina tusen grupper av luktnervceller. Vad vi nu vill göra är att förstå hur gener samverkar för att tillsammans bilda luktsystemet. Vår grupp har hittills hittat mer än hundra potentiella gener inblandade i denna process. Den stora utmaningen nu är att förstå hur de samverkar i cellen. Vi har redan funnit att luktreceptorvalet verkar bestämmas av olika kombination av gener i en möjlig kod. Nu är vi på jakt efter så kallade epigenetiska faktorer, mekanismer som bestämmer hur och när gener uttrycks. Förändringar i sådana uppträder alltid tidigt i cancerutveckling, vilket får oss att tro att de är viktiga för både uppkomsten och tillväxten av cancer. Vi kan nu dessutom jämföra skillnader/likheter mellan celler som använder olika receptorer och se om de gener som styr luktreceptorval också styr de andra cellspecifika processerna som att hitta rätt mål i hjärnan. Rubbningar i dylika processer kan leda till förlorad cellidentitet och/eller ohämmad celltillväxt som i cancer men även till degenerering av celler såsom i Parkinson.

Vad kommer vi att lära oss av detta? Denna forskning kan ge en ökad förståelse för hur man i framtiden kan stödja tillväxt och nybildande av nervceller både i kroppen och i provrör. Men även bidra till utvecklingen av nya läkemedel för behandling av cancer.

Ann-Charlotte Bergh, IKE

Födelseort: Malmö

Antigenets betydelse för uppkomst och utveckling av kronisk lymfatisk leukemi

Kronisk lymfatisk leukemi är idag den vanligaste formen av vuxenblodcancer i västvärlden och det finns i nuläget ingen botande behandling för dessa patienter. Det diagnostiseras varje år ca 500 patienter med KLL i Sverige och medianåldern för diagnos är 65 år. Det är en heterogen sjukdom där en del patienter överlever många år utan behandling, medan andra avlider inom bara några få år.

KLL är en sjukdom där en viss typ av immunceller s.k. B-celler delar sig ohämmat, exakt vilken typ av B-cell som är ursprungscellen eller vad som orsakar och driver sjukdomen är fortfarande inte helt känt och debatteras fortfarande bland forskare. Rapporter finns dock att KLL cellerna visar tecken på att ha aktiverats av antigen. Vår och andra grupper har visat att KLL antikroppar kan binda till kroppsegna strukturer s.k. autoantigen men även till främmande strukturer som finns på t.ex. bakterier och virus.

Syftet med mina doktorandstudier är att få bättre förståelse för varför sjukdomen uppstår och vad som driver utvecklingen av den och mer specifikt att ta reda på om antigen är involverat . Vår grupp har tidigare funnit att oxiderat lågdensitetslipoprotein (oxLDL) är ett specifikt antigen för en viss grupp av KLL patienter, subset #1, med väldigt lika (stereotypa) B-cellsreceptorer. I och med det har vi nu chansen att med hjälp av olika metoder studera antigenets betydelse för uppkomst och utveckling av KLL genom att studera effekterna av antigenet i form av cellaktivering, celldelning och cellsignalering.

Forskningsprojektet bidrar till att öka förståelsen för hur KLL uppkommer samt kan i framtiden leda till utveckling av nya och förbättrade behandlingsformer.

Ida Bergström, IMH

Födelseort: Åtvidaberg

Annexin 1 vid kranskärlssjukdom: relation till immunologisk fenotyp och sjukdomsaktivitet

Inflammation är en välkänd komponent vid ateroskleros (åderförkalkning). Risken att drabbas av blodpropp i kärlen är dessutom större om inflammationen i kärlväggen är mer uttalad. Vi vet ännu alltför lite om inflammationens bakomliggande orsaker. Patienter som haft hjärtinfarkt behandlas idag med en rad mediciner som har inflammationshämmande och blodproppshämmande effekter, men trots detta har de tecken på ett kroniskt stressat och åldrat immunförsvar.  Vi har i tidigare studier sett att patienter med kranskärlssjukdom har ett överaktiverat men samtidigt mindre effektivt kortisolsvar. I blodet finns hos samma patienter en obalans mellan olika vita blodkroppar, vilket innebär att celler som bildar inflammatoriska och vävnadsnedbrytande ämnen är ökade i antal. Det försämrade kortisolsvaret motverkar sannolikt inte inflammationen tillräckligt. Detta vill vi undersöka genom att studera ett ämne som anses vara budbärare för kortisols goda effekter, nämligen proteinet annexin-A1 (ANXA1). I nyligen publicerade studier har det dock visats att proteinet kan ha olika effekter på olika sorters vita blodkroppar. Då vi startade detta avhandlingsprojekt hade effekterna av ANXA1 i kranskärlssjuka patienter inte tidigare studerats.

I avhandlingsprojektet analyserar vi blod från patienter med akut hjärtinfarkt, patienter med stabil kärlkramp och köns- och åldersmatchade friska individer. Olika typer av vita blodkroppar renas fram och deras funktion och aktiveringsgrad mäts, liksom deras innehåll av ANXA1. Vi har sett att vissa celler med vävnadsskadande egenskaper är ökade i antal hos patienterna och att de innehåller mindre ANXA1. De fortsatta experimenten syftar till att undersöka vad detta egentligen innebär för den enskilda individen. Vidare kommer vi att undersöka om det finns ett direkt samband mellan dessa förändringar och ett för tidigt åldrande av immunförsvaret.

Om vi får djupare kunskap om varför immunförsvaret är stressat och uttröttat hos patienter som haft hjärtinfarkt ger det möjlighet till både bättre diagnostik och behandling. ANXA1 tros ha en mycket viktig roll som reglerare av det vävnadsskadande immunförsvaret. I framtiden kan ANXA1 bli mycket användbart i behandlingen efter hjärtinfarkt.

Josefine Bostner, IKE

Födelseort: Söderköping

Varför får vissa bröstcancerpatienter tillbaka sin sjukdom trots behandling?

I Sverige får nästan 8000 kvinnor och 50 män varje år diagnosen bröstcancer. De allra flesta av dessa får en knöl som innehåller en mottagare för hormonet östrogen. Knölen växer av kroppens egentillverkade östrogen och kan därför behandlas med anti-östrogen efter kirurgiskt borttagande för att minska risken för att få tillbaka sjukdomen. I kroppens celler pågår signaler med proteiner som pratar med varandra i komplexa nätverk för att få cellerna att växa. I cancerceller är tillväxtsignalerna förstärkta genom till exempel för mycket av några proteiner eller alltför aktiva proteiner. Om en cancercell växer av östrogen, och den behandlas med anti-östrogen, kan den ibland hitta andra signaler att växa av. Jag letar efter de där andra signalerna som kan ta över när östrogen inte längre behövs för cancercellens tillväxt. De proteiner jag intresserar mig mest för är Akt, mTOR, S6kinaser och östrogen receptorn. Nyligen togs ett nytt läkemedel in i behandling av vissa bröstcancervarianter, en hämmare av mTOR proteinet. Det ges samtidigt som anti-östrogen för att cancercellerna inte ska återgå till att växa på östrogen igen. Om man testar knölen när den opereras ut och ser om den har för mycket av dessa signaler så kan det hjälpa läkaren att bedöma om patienten ska ha anti-östrogenbehandling eller inte. Vet man redan innan behandling att patienten inte kommer att ha nytta av den, så kan man både välja att ge en annan mer anpassad behandling, samt bespara patienten jobbiga biverkningar av en medicin som inte fungerar. För att ett test före behandling ska kunna användas måste omfattande forskning göras för att hitta, validera och utvärdera dess värde för patienterna. Det tar tid, men forskningen går framåt och med en mer individuellt baserad behandling kan fler patienter leva längre och fler kan bli av med sjukdomen.

Marie Hagbom, IKE

Födelseort: Norrköping

Sjukdomsmekanismer vid rotavirusinfektion

Rotavirus är den vanligaste orsaken till tarminfektioner hos barn och orsakar ca 450.000 dödsfall/år, huvudsakligen i utvecklingsländer. Infektionen orsakar diarre och kräkningar som kan leda till svår uttorkning.

Mekanismerna för hur diarre och kräkningar uppkommer av infektionen är inte helt klarlagda. Mina forskningsprojekt är fokuserade på att förstå hur rotavirus orsakar de kliniska symptomen. Hur rotavirus orsakar kräkningar har aldrig studerats, trots att kräkningar är en stor bidragande orsak till uttorkning. Kräkningar och diarre är medfödda skyddsmekanismer för att vi ska kunna göra oss av med skadliga ämnen och patogenern. Då den behandling som ges vid rotavirusinfektion är en oral vätskeersättning, så medför kraftiga kräkningar ett stort problem ur behandlingssyfte. Att få kunskap om hur rotavirus orsakar diarre och kräkningar är av stor betydelse för att kunna underlätta behandlingen av infektionen och rädda barns liv. Vår hypotes är att serotonin, en signalsubstans som kan frisättas från en sorts känselceller som finns i tarmen, är involverat både vad det gäller diarre och kräkningar vid rotavirusinfektion, genom en aktivering av såväl tarmens lokala nervsystem (enteriska nervsystemet) som vagala afferenter (vagusnerven) upp till kräkcentrat i hjärnan.

Åsa Jufvas, IKE

Födelseort: Falun

Analys av histonmodifieringar i relation till övervikt och diabetes

Din farfar och farmors tillgång på mat under deras barndom kan påverka din risk för att utveckla typ 2-diabetes och fetma. Dessutom påverkades din vuxna kropps förmåga att ta hand om det socker du äter idag av hur din omgivande miljö såg ut redan i din mammas mage.

I mitt projekt undersöks hur en av faktorerna bakom detta- histonmodifieringarna- hänger ihop med övervikt och typ 2-diabetes.

Histoner är små proteiner som organiserar det långa DNAt i cellkärnan men är även associerade med den noggrant avvägda kontrollen av generna. Histonmodifieringarna tillsammans med två andra mekanismer, DNA-metylering och siRNA, står för det som brukar benämnas epigenetik- ärftliga egenskaper som inte finns kodade i generna.

Genom förändringar i mönstret för hur histonerna modifierats med olika kemiska grupper bestäms deras funktion – om de ska aktivera eller stänga av olika gener. Idag finns läkemedel som påverkar histonernas modifieringsmönster och därmed deras effekt på olika gener men än så länge bara för några olika typer av cancer.

Så här långt har jag i mitt projekt för första gången karakteriserat histonmodifieringar i fettceller från människor med hjälp av masspektrometri, något som visade sig vara mycket komplext med överraskande stor individspecificitet. Jag har även med hjälp av immunokemi lyckats koppla samman specifika histonmodifieringar med övervikt och typ 2 diabetes. Fortsättningsvis vill vi fördjupa oss ännu mer i karakteriseringen av de komplexa histonmodifieringsmönstren i fettcellerna och korrelera dessa till individernas vikt och insulinkänslighet för att möjliggöra utvecklingen av epigenetiska läkemedel mot fetma och diabetes. Dessutom lägger vi med våra metoder en grund för personliga epigenetiska undersökningar och därmed möjligheten till en individuellt anpassad medicinering.

Elin Karlsson, IKE

Födelseort: Adelöv/Tranås

Lovande ny behandling mot bröstcancer: hämmare mot mTOR signalering

Bröstcancer är den vanligaste cancerformen bland kvinnor i västvärlden. I Sverige diagnostiseras varje år nästan 8000 kvinnor med sjukdomen, men trots att förekomsten stadigt ökar minskar numera dödligheten, tack vare intensiv forskning som har lett till förbättrad diagnostik och behandling. Dock uppskattas att omkring 1500 kvinnor i Sverige avlider i sjukdomen varje år, varför ännu mycket mer forskning behövs.

En stor del av alla bröstcancrar är hormonberoende, vilket betyder att tumörens tillväxt stimuleras av framförallt östrogen. Många patienter behandlas därför med antiöstrogener. Det finns dock en betydande andel patienter som inte svarar på antiöstrogen behandling och en orsak kan vara förändringar i tumören som gör att andra tillväxtstimulerande signaler verkar. I det här projektet studerar vi proteinet mTOR, som fungerar som ett nav för ett stort antal tillväxtsignaler i cellen. Vi har kunnat visa att patienter vars tumörer har ett ökat påslag av mTOR och dess signalnätverk svarar sämre på antiöstrogen behandling och dessutom har en generellt sämre prognos, även utan behandling. Samtidigt har flera kliniska studier visat att behandlingar som hämmar mTOR kan vara effektiva, inte minst som ett komplement till antiöstrogena behandlingar.

I cellen fungerar mTOR genom att aktivera flera olika faktorer som styr celltillväxt, där proteinerna S6K1 och S6K2 spelar en nyckelroll. Man vet i dag en hel del om S6K1s roll, både i normala celler och i tumörceller, och så sent som förra året utvecklades en hämmare mot proteinet. Däremot är ännu S6K2s funktioner mer eller mindre okända. Dock har vi sett att, liksom för många andra faktorer kring mTOR, så är mängden av S6K2 högre i tumörceller än i normala celler, och detta är en indikation på sämre prognos och i viss mån sämre svar på antiöstrogena behandlingar. I vårt nuvarande projekt vill vi därför studera S6K2 närmare. Vi vill få en bild av hur proteinet ser ut och hur det fungerar, i jämförelse med S6K1. Vi kommer att bestämma dess struktur och även studera dess dynamik. Vårt slutmål är att ta fram en specifik hämmare mot S6K2, vilket skulle kunna göra nytta i kliniken.

Redan nu behandlas patienter med njurcellscancer rutinmässigt i kliniken med mTOR-hämmare och vi är övertygade om att behandlingar mot överaktivt mTOR och dess signalnätverk kommer ha stor betydelse även för bröstcancerpatienter inom en snar framtid.

Pontus Lindblom, IKE

Födelseort: Falun

Epidemiologiska och ekologiska studier av fästingburen hjärninflammations-virus (TBE-virus) TBE-virus

Fästingburen encefalit (TBE) är en allvarlig virussjukdom som sprids genom vår vanligaste fästingart, Ixodes ricinus. Vid infektion efter ett fästingbett drabbas det centrala nervsystemet vilket kan ge permanenta neurologiska skadar och även leda till dödsfall. Risken att bli smittad av TBE-virus genom ett enstaka fästingbett är inte känd. Det man har sett är att även i de områden där det finns som mest TBE-virus så hittar man inte viruset i mer än högst var 200:e fästing eller 0,5 %. TBE-virus förkommer fläckvis med tyngdpunkten kring Stockholmstrakten och Mälardalen men områden med TBE-virus smittade fästingar kan förekomma i hela södra och mellersta Sverige, där risken att bli smittade är störst kring Vättern och Vänern och längs kusterna. Under de senaste 20 – 30 åren så har antalet insjuknade per år i TBE ökat stadigt. Förra året (2011) insjuknade 284 personer, vilket är det största antalet under ett enskilt år sedan sjukdomen för första gången observerades i Sverige på 1950-talet. Sedan 2007 pågår en studie vid Linköpings universitet där vi undersöker förekomst av bland annat TBE-virus, Borrelia ochAnaplasma i fästingar som bitit människor, insamlade genom ett 60-tal vårdcentraler utspridda längs hela Sverige och Åland. De fästingbitna personerna i studien följs upp för att se om de blir sjuka eller inte av de virus och bakterier som finns i fästingarna. Vi undersöker även i andra studier förekomst av TBE-virus i fästingar insamlade i skogen, från vilda djur och från vilda fåglar, vilka faktorer som är avgörande för om man insjuknar eller inte efter att ha smittats med TBE-virus samt hur väl det vaccin som finns mot TBE-virus fungerar för äldre personer med försvagat immunförsvar.

Ghassan Mourad, ISV

Födelseort: Malkije

Internetbaserad kognitiv beteendeterapi för patienter med icke-kardiell bröstsmärta

Mer än hälften av alla patienter som besväras av bröstsmärta får ingen hjärtdiagnos. Dessa patienter har oftast återkommande besvär och oroar sig för att lida av oupptäckt allvarlig hjärtsjukdom. Konsekvensen blir att patienterna undviker fysisk aktivitet på grund av rädslan för att drabbas av en hjärtinfarkt. Dessa patienter är oftast yngre, kvinnor, personer med utländsk bakgrund och lägre utbildningsnivå. De har sämre livskvalitet och lider av psykisk ohälsa, är mer sjukrivna och söker vård i större utsträckning än friska personer, vilket leder till ökade samhällskostnader.

I denna studie kommer en jämförelse att göras mellan en intervention och sedvanlig vård. Syftet med interventionen är att öka patienternas kunskap om bröstsmärtan och hur denna påverkar dem i det dagliga livet. Också att medvetandegöra ens känslor och reaktioner i samband med bröstsmärtan och de strategier som patienterna använder för att hantera denna.

Intervention som bygger på kognitiv beteendeterapi, kommer att innehålla ett kunskapspaket om olika typer av bröstsmärta, dess inverkan på patienten, samt hur undvikandebeteende kan förvärra bröstsmärtan. Programmet kommer också att innehålla daglig fysisk aktivitet för att försäkra patienterna om att hjärtat tål fysisk aktivitet och minska rädslan för bröstsmärtan, samt en avslappningsövning som ska syfta till att ge patienten verktyg att hantera sin smärta.

Kontrollgruppen behandlas enligt gängse vårdrutiner, vilket betyder att de söker vård när behov uppstår inom både öppen- och slutenvården på samma sätt som om studien inte pågick.

Data avseende rädsla för kroppsliga symtom, sjukdomsupplevelse, smärta, depressiva symptom, ångest, samt livskvalitet kommer att samlas in före och efter interventionen, samt 6, 12, 24 och 60 månader efter avslutad intervention. Data avseende vårdkonsumtion och kostnader kommer att samlas in 1, 2 och 5 år efter avslutad intervention.

Pernilla Norberg, IMH

Födelseort: Västerås

Kvantitativ utvärdering med Lung-SPECT för funktionell bedömning av kronisk obstruktiv sjukdomar

Kroniskt obstruktiv lungsjukdom, KOL, är en vanlig sjukdom där flödet i luftvägarna är förhindrat. KOL är starkt kopplat till rökning, men kan även orsakas av inhalation av andra farliga gaser och kemikalier liksom mångårig underbehandlad astma. Dessvärre upptäcks oftast KOL mycket sent hos rökare. I genomsnitt har lungfunktionsförsämringen pågått under ett par decennier när KOL väl diagnostiseras hos den rökande individen. Eftersom permanent rökstopp är det enda sättet att stoppa fortsatt KOL-utveckling är det mycket viktigt att på ett tidigt stadium upptäcka begynnande KOL. Spirometri används för att ställa diagnosen, KOL eller ej, och avslöjar bl.a hur snabbt man kan blåsa ut sin lungvolym.

Vi har utvecklat och optimerat en metod som i beräkningsmodeller kan skilja simulerade (av en dator skapad) friska personer från simulerade patienter med låg grad av KOL, och dessutom visa var lungfuntionsnedsättningen är lokaliserad i lungorna. På riktiga människor har vi också visat att metoden kan särskilja friska försökspersoner från mycket sjuka KOL-patienter. Nästa steg är att utvärdera om vår metod kan skilja spirometriskt friska eller spirometriskt lindrigt KOL-sjuka patienter från friska försökspersoner.

 

Bilderna nedan visar på hur en lungfrisk persons lungor (övre raden) och en mycket KOL-sjuk persons lungor (nedre raden) kan se ut. CT-data bilderna används bla för att lättare lokalisera sjuka områden i förhållande till bröstkorgen. Metoden bygger på tredimensionella luftfördelningsbilder, de sk SPECT-bilderna. Hur ojämnt luften fördelas beräknas och anges i sk CV-värden och visas till höger. Låga värden betyder friska och höga sjukt.

Elin Nyman, IKE

Födelseort: Gävle

Dynamisk analys av insulinsignalering i fettceller i diabetes

Diabetes typ 2 är en vanlig sjukdom där kroppens vävnader förlorar sin känslighet mot hormonet insulin. Insulinets uppgift är att hålla en jämn blodsockernivå, något som diabetiker får problem med på grund av den minskade känsligheten för insulin. Detta kallas insulinresistens. Insulinresistens är viktig att studera i olika vävnader för att få en ökad förståelse för diabetes och hur vi ska kunna hitta nya läkemedel till de som är drabbade. Vi studerar insulinresistens i isolerade fettceller från mänsklig fettvävnad eftersom fettceller är de celler där insulinresistens och diabetes börjar. Fettceller från diabetiker skiljer sig från fettceller från friska när vi stimulerar dem med insulin och mäter aktiviteten hos de proteiner som skickar insulinsignalen vidare genom cellen. Det är inte så konstigt eftersom vi vet att de är resistenta mot insulin. Men, om vi kombinerar data från dessa aktiva proteiner – från både friska och diabetiker – kan vi hitta olika möjliga funktioner i cellen där insulinresistensen uppstått. Eftersom det är svårt att kombinera stora mängder data använder vi dataprogram som kan simulera våra data med hjälp av matematiska beräkningar. Med dessa hjälpmedel kan vi testa olika hypoteser och komma fram till nya experiment som skulle vara värdefulla för att komma närmare vårt mål – att förklara hur insulinresistens uppstår i fettceller.

Det är vanligt att forskargrupper studerar insulinresistens genom att göra experiment på celler från råtta eller mus, alternativt använder cellodling. Vi använder istället fettvävnad donerad från människor med och utan diabetes. Vi har på sätt en unik möjlighet att studera insulinsignalering och insulinresistens i fettceller vid diabetes.

Jenny Vegfors, IKE

Födelseort: Halmstad

Betydelsen av psoriasin för kärlnybildning och cellmognad i utvecklingen av bröstcancer och psoriasis

Bröstcancer är den vanligaste cancerformen bland kvinnor. Bröstcancer liksom andra cancersjukdomar utvecklas genom okontrollerad celltillväxt, invadering av närliggande vävnad samt spridning till andra delar av kroppen. Det finns flera olika former av bröstcancer och beroende på cancercellernas mognadsgrad växer de mer eller mindre snabbt och har ett mer eller mindre aggressivt förlopp. För att tillgodose en växande tumörs näringsbehov krävs nybildningen av blodkärl.

Psoriasis som drabbar omkring 3 % av befolkningen är en kronisk inflammatorisk hudsjukdom och kännetecknas av fjällande rodnade hudförändringar. Den sjukliga processen i psoriasis utgörs av inflammation samt kombinationen av kraftig celltillväxt, onormal cellmognad och nybildningen av blodkärl.

Psoriasin är ett protein som visat sig finnas i kraftigt förhöjda nivåer i psoriasis samt i vissa tidiga former av bröstcancer. Våra studier visar på möjliga mekanismer för hur psoriasin bidrar till utvecklingen av bröstcancer och psoriasis och syftar till att pröva möjligheten att psoriasin skulle kunna vara ett målprotein för behandling. Vi har visat att psoriasin bidrar till ökad celltillväxt och blodkärlsnybildning samt cellmognad. Ju mer blodkärlsnybildning som sker desto mer syre och näring kan cancercellerna och psoriasishuden få och då gynnas tumörtillväxten respektive inflammationen. Genom att hämma psoriasin skulle blodkärlsnybildningen minska och därmed hindras sjukdomens utbredning och intensitet.

Peter Wilhelmsson, IKE

Födelseort: Boxholm

Risken att insjukna i en borreliaorsakad infektion efter ett fästingbett – vilka är riskfaktorerna?
Fästingar är ofta bärare av borreliabakterier, vilka kan överföras till människa och orsaka sjukdomen Lyme borreliosis (LB), den vanligaste fästingburna infektionen på norra halvklotet. Antal personer som varje år får en LB diagnos i Sverige är okänt då infektionssjukdomen inte är anmälningspliktig. Uppskattningar, baserade på serologiska studier, visar dock att det kan röra sig om 10 000 LB fall per år. Risken att få en borreliainfektion kan bero på flera olika faktorer såsom fästingens blodsugningstid, antal borreliabakterier, borreliaart, och den bitnes immunologiska svar. En borreliatransmission från fästing till människa resulterar inte nödvändigtvis i ett symtomatiskt förlopp – tvärtom, många får aldrig några symtom.

Projektet syftar till att belysa kopplingar mellan riskfaktorer och det kliniska utfallet (symtomatiskt eller asymtomatiskt) vid ett fästingbett. En annan del av projektet syftar till att kartlägga den geografiska spridningen av borreliapositiva fästingar samt beskriva artdiversiteten av borreliabakterier i Sverige.

För att ta reda på detta har fästingar som bitit personer kontinuerligt samlats in sedan 2007 från ett 60-tal vårdcentraler, belägna från södra till norra Sverige (inkl. de åländska öarna). Fästingarna analyseras med nyutvecklade molekylärbiologiska tekniker som är avsedda för detektion, kvantifiering, och artbestämning av borreliabakterier. Vidare används metoder som gör det möjligt att avgöra hur länge fästingen har sugit blod. Dessa fynd korreleras sedan till de serologiska analyser som utförts på den fästingbitnes blod (detektion av borrelia-antikroppar). Som underlag för symtomatiska/asymtomatiska förlopp har individerna svarat på enkätundersökningar.

Det är av stor betydelse att belysa dessa frågeställningar i syfte att på ett mer adekvat sätt informera allmänheten om riskerna med fästingbett samt att kunna göra riskbedömningar i olika delar av landet. Projektets resultat kan härigenom komma att på ett direkt sätt kunna utnyttjas inom vården inför riskbedömning, diagnostik och val av behandlingsstrategi vid konstaterad infektion.

Åse Östholm Balkhed, IKE

Födelseort: Strängnäs

ESBL-producerande Enterobacteriaceae

Tarmbakterier av typen Enterobacteriaceae kan orsaka flera olika infektioner, urinvägsinfektioner är de vanligaste men även blodförgiftning och bukinfektioner ses relativt ofta, följt av lunginflammation och hjärnhinneinflammation. När dessa Enterobacteriacae producerar ESBL (extended-spectrum-beta-lactamases) bryts vanliga penicilliner och cefalosporiner ner och patienter infekterade med ESBL-producerande bakterier riskerar att svara sämre eller inte alls på behandling med dessa preparat. Då bakterierna ofta samtidigt är multiresistenta är behandlingsalternativen få och intravenös/dropp med tillförsel av en viss typ av bredspektrumantibiotika (karbapenmemer) är ibland det enda alternativet.

ESBL-enzymer kodas av plasmidmedierade gener vilket medför risk för överföring inom och mellan arter . ESBL förekommer i alla världsdelar , i Östergötland är prevalensen av ESBL producerande bakterier fortfarande låg.

ESBL E. coli som orsakar urinvägsinfektioner är mycket ofta samhällsförvärvade, ca 40% av de ESBL som hittas i Östergötland kommer från primärvården. Samhällsförvärvade ESBL E. coli har associerats med resor till utvecklingsländer vilket stödjs av våra ännu opublicerade data från Resenärsstudien.

Vi vill undersöka vilka egenskaper hos bakterien som ökar risken för ett förlängt bärarskap av ESBL-producerande E. coli. Samt studera hur tarmfloran av E. coli, särskilt med hänsyn tagen till ESBL-producerande isolat, ändrar sig före och efter utlandsresa.

Anslag till postdoc

 

Hanna Appelqvist, IKE, 60 000 kr

Födelseort: Norrköping

Stimulering av lysosomal funktion som behandling av Alzheimers sjukdom

Alzheimers sjukdom är en komplex neurodegenerativ sjukdom som framförallt drabbar äldre personer. Trots intensiv forskning vet man fortfarande inte vad som orsakar nervcellsdöden som är starkt kopplad till sjukdomen. Nya rön indikerar att lysosomal dysfunktion och defekt proteinnedbrytning kan ha en viktig roll i sjukdomsprocessen.Lysosomerna är en del av cellerna som normalt ansvarar för nedbrytning, man brukar kalla dem cellens återvinningsstation. I lysosomerna finns nedbrytningsenzym som kräver en sur miljö för att fungera optimalt. Lysosomerna är också viktiga vid celldöd och kan då frisätta sitt innehåll som därmed deltar i dödssignaleringen. Transkriptionsfaktorn EB (TFEB) är ett relativt nyupptäckt reglerare av lysosomens funktion, men det finns inga studier kopplade till Alzheimers sjukdom. Vi ska studera vilken roll TFEB har vid Alzheimers sjukdom, men också vid lysosom-beroende celldöd. I detta projekt ska vi också studera hur lysosomens surhet påverkar dess funktion. Vidare ska vi undersöka om det lysosomala enzymet cathepsin D kan bryta ned olika former av β-amyloid, ett protein som är starkt kopplad till Alzheimers sjukdom. Denna studie syftar till att öka kunskapen om lysosomal dysfunktion vid neurodegenerativa sjukdomar såsom Alzheimers sjukdom. Ökad kunskap om hur lysosomens funktion är störd öppnar möjligheter för att utveckla behandlingar som syftar till att reaktivera lysosomerna.

Ratnesh Bhai Mehta, IKE, 110 000 kr

Födelseort: Betul, Madhya Pradesh, Indien

Förändringar i immunsystemet som leder till lyckad graviditet

Fostret ärver hälften av sina gener från pappan. Det betyder att fostret uppfattas som främmande av mammans immunsystem. Det som är främmande ska normalt stötas bort, vilket sker till exempel vid transplantationer. Under graviditet anpassas och förändras därför mammans immunsystem så att fostret tolereras. Om denna anpassning inte sker på ett korrekt sätt kan immunsystemet istället bidra till uppkomst av vissa graviditetskomplikationer som havandeskapsförgiftning och förtida förlossning, komplikationer som är mycket vanliga

(5 – 7 % av alla förlossningar) och som får ibland allvarliga konsekvenser både för mamman och för barnet, såväl som för samhället.

Forskargruppen i Linköping och andra har visat att T-celler, immunsystemets viktigaste reglerande celler (”dirigenter”), förändras under graviditet så att de styrs om för att inte bilda signalämnen som äventyrar fostret. Denna styrning av T-cellerna orsakas av både genetiska förutsättningar och annan påverkan, bland annat av graviditetshormoner som östrogen och progesteron som styr vilka gener som ska vara aktiva. Det finns mycket ny kunskap om hur aktivering av cellers genaktivitet styrs. Detta benämns ”epigenetik” och syftar på att olika genetiska mönster (vilka gener som är aktiva) inte bara styrs av vilka gener som ärvs, utan också av andra yttre faktorer som påverkar hur lätt generna kan aktiveras. I detta projekt kommer vi att undersöka hur T-cellerna styrs under normal graviditet och vid förtidsbörd. Genom att identifiera vilka gener som är aktiva vid lyckosam graviditet och jämföra med komplicerad graviditet hoppas vi kunna identifiera viktiga molekyler som sedan kan användas för att förutsäga risk för förtidsbörd och även andra komplikationer. På sikt kan kunskapen också användas för att ta fram nya läkemedel och, inte minst, för att avgöra vilka som ska behandlas. Ett exempel är att det nu diskuteras att ge Pogesteron (ett gravdiditetshormon) vid hotande förtidsbörd, där det vore av värde att i förväg kunna bedöma vilka som har nytta av behandlingen.

Atil Bisgin, IKE, 140 000 kr

Födelseort: Turkiet

Kan immungradering i kombination med bioinformatik användas som ny strategi för upptäckt och behandling av kolorektalcancer?

En av de mest förekommande cancerformerna är cancer i tarm och ändtarm, s.k. kolorektalcancer, med 6000 nya patienter som får diagnosen varje år enbart i Sverige. Kolorektalcancer är även den näst vanligaste dödsorsaken hos cancerpatienter världen över.

Trots att dagens screenings- och behandlingsmetoder har resulterat i en minskad dödlighet bland kolorektalcancerpatienter över lag, så leder avsaknad av rutinmässig screening bland befolkningen till att 70% av cancerfallen upptäcks då de är så pass långt gångna att utfallet och prognosen för patienterna försämras kraftigt. Behandlingarna varierar också i effektivitet mellan olika individer och ger många biverkningar. Därför behövs det innovativa strategier för att upptäcka cancern tidigt för att kunna optimera svaret på behandlingen och förbättra patientens prognos. Nya rön föreslår att cancerns utveckling kan styras av det kroppsegna immunsystemet, vilket skulle innebära att det är av yttersta vikt att identifiera immunologiska biomarkörer involverade i dessa processer, via s.k. immunogradering. Att implementera immungradering som en del av den dagliga kliniska verksamheten är en utmaning världen över. Syftet med detta projekt är därför att påvisa styrkan med att använda immunograderingsmetoden i fastställande av prognos. Detta kommer att utföras genom analys av vävnadsprover från kolorektalcancerpatienter från en svensk klinisk studie, genom att undersöka patienternas immunologiska svar och analysera sambandet mellan svar på behandling, utfall och immunogradering. Resultaten från immunograderingen kommer att analyseras med hjälp av bioinformatik på både gen- och proteinnivå.

Detta projekt syftar till att öka förståelsen för vilka immunologiska mekanismer som bidrar till att hålla kolorektalcancerceller aktiva i kroppen, för att därefter kunna identifiera markörer som kan användas till att inaktivera cancercellerna i en skräddarsydd behandling.

Louise Karlsson, IMH, 75 000 kr

Födelseort: Eksjö

Internetdrogers beroendeframkallande effekter – fokus på syntetiska cannabinoider och katinoner

Internetdroger (designerdroger, legal highs, research chemicals) som kan inhandlas lättillgängligt via Internet har på senare år blivit ett samhällsproblem både i Sverige och i övriga världen. Med internetdroger avses syntetiska eller växtbaserade substanser som uppvisar liknande ruseffekter som t.ex. cannabis, amfetamin eller opiater, men som i många fall inte omfattas av en juridisk klassificering som ”narkotika” eller ”hälsofarlig vara”. Internetdroger kännetecknas generellt av bristfällig dokumentation ur farmakologiskt och toxikologiskt hänseende, eftersom de i många fall endast har funnits kort tid på marknaden och ej hunnit bli vetenskapligt granskade. I Sverige har unga personer råkat illa ut (psykoser, kardiotoxicitet) efter intag av syntetiska droger i form av piller, pulver och rökmixar (”Spice”). I s.k. spice-produkter är det vanligt att en eller flera syntetiska cannabinoider sprayats på växtdelar som sedan intas genom rökning. Andra vanliga internetdroger som förekommer på marknaden är s.k. katinonderivat, där vanligt förekommande substanser är MDPV, mefedron och metylon. Avsaknaden av farmakologisk information såsom missbrukspotential, beroende- och toleransutveckling för internetdroger försvårar och fördröjer hanteringen vid narkotikaklassningen av dessa substanser. Ur ett hälso- och samhällsperspektiv är det därför av stor vikt att få klarhet i huruvida dessa syntetiska droger är beroendeframkallande eller ej. Under den senaste tiden har det visat sig att medicinska forskningsrön har stor betydelse som underlag vid domstolars bedömning av farligheten hos enskilda narkotika.

Det övergripande syftet med projektet är att kartlägga olika internetdrogers ”farlighet” och beroendepotential med hjälp av djurbeteendestudier.

Klara Martinsson, IKE, 90 000 kr

Födelseort: Visby

Betydelsen av antigen-specifikt serum IgA vid reumatoid artrit.

Ledgångsreumatism (RA) är en kronisk sjukdom som orsakar smärta och ofta leder till funktionshinder. RA drabbar ca 2000 personer varje år i Sverige. Trots framsteg i forskningen så är många bakomliggande mekanismer fortfarande oförklarade. Förekomst av en specifik typ utav IgG antikroppar riktade mot citrullinerade proteiner, så kallade ACPA har visat sig vara en mycket bra indikator för framtida utveckling av RA. Det har dessutom visat sig att patienter med denna typ av antikroppar har en ledgångsreumatism som är mycket aggressivare. Det finns även ACPA av IgA typ. IgG antikroppar är kända att framkalla inflammatoriska svar medan IgA antikroppar både kan framkalla inflammatoriska svar men även ned reglera immunsvar. I detta projekt är vi intresserade av att studera IgAs roll vid RA. Våra preliminära resultat pekar på ACPA av IgA typ är av godo och medför en ned reglering av det inflammatoriska svaret. De fortsatta studierna kommer att genomföras med prover från Reumatologi enheten vid Linköpings universitetssjukhus väldefinierade patientmaterial Tidiga Insatser vid RA (TIRA). IgG-ACPA och IgA-ACPA kommer att isoleras från patientserum för att sedan användas i in vitro försök för att studerar hur antikropparna aktiverar eller ned reglerar immunceller. En ökad förståelse om IgA-ACPA skulle kunna leda till förbättrad behandling för RA patienter.

Gizeh Perez-Tenorio, IKE, 120 000 kr

Födelseort: Santa Clara

Eph-Ephrin, en okonventionell proteinfamilj som kan innehålla prediktiva och prognostiska markörer för bröstcancer

Bakgrund: Eph-receptorer tillhör en proteinfamilj som kallas för tyrosin-kinaser . Eph-receptorer finns ofta överrepresenterade i tumörceller där de påverkar  cellernas förmåga att växa och överleva. Eph-receptorn i synnerhet finns ofta i brösttumörer men funktionen är hittills okänd. Det som är intressant med Eph-receptorer är att de, till skillnad från andra tyrosin-kinas gruppmedlemmar, både har den förväntade tumörbildande förmågan (s.k. onkogen) men att de också kan bromsa tumörtillväxten (s.k. tumörsupressor) och därför kallar vi Eph-familjen för ”okonventionell”.  Denna paradox kan delvis förklaras av interaktionen mellan Eph-receptorer och andra proteiner, ephriner. Ephrinerna binder till receptorn och kallas därmed för deras ligand. Det finns olika sorters Eph-receptorer och ephriner som levererar sitt budskap, i form av signaler, till tumörcellerna. Signalerna som uppkommer vid Eph-ephrin interaktionen kan vara tumörframkallande eller bromsande beroende på Eph-ephrin konstellationen eller närvaron av andra tyrosin-kinas receptorer. Dessutom är medlemarna i Eph-familjen promiskuösa eftersom en ephrin kan stimulera flera Eph-receptorer och vice versa. Frågeställning: Vad som är relevant i bröstcancer är att trots några Eph familjemedlemmar har visat prognostiskt värde, som till exempel EphA2 och EphB4, är de flesta studier begränsade.  Ofta är receptorerna analyserade i frånvaro av liganderna eller i ett litet patientmaterial. Det som behövs är att ta hänsyn till både ligander och receptorer i relation till patientöverlevnad, svar på behandling och relevanta bröstcancermarkörer. Våra preliminära resultat in vitro tyder på att ephrin-B2 kan vara en tumörsuppressor. Därtill har vi observerat, i ett microarray-dataset, att ett högt ephrinB2-uttryck i tumören kan gynna patienter med både HER2- och ER-positiva tumörer. På grund av komplexiteten i denna proteinfamilj och deras interaktioner, föreslår vi att studera uttrycket av alla Eph familjemedlemmar med Realtids-PCR array-metoden. Vi har tillgång till ett stort bröstcancermaterial med kliniska data angående patientöverlevnad, behandling och kliniska variabler. Vi tänker validera våra resultat i flera oberoende material. Vår hypotes är att en fullständig profil av Eph-ephriner kommer att ha större värde jämfört med enskilda ligander och receptorer. Syftet med det aktuella projektet är att: 1). Identifiera signalvägarna nedström Eph och ephriner som kan förklara deras moleculära mekanismer och en möjlig koppling till tamoxifen resistens. 2). Bestämma det kliniska värdet av Eph och ephriner i bröstcancer med fokus på prediktiv och prognostisk betydelse med hjälp av en Taq Man Real-Tid PCR-array och statistiska metoder och 3). Bekräfta resultaten på proteinnivå med hjälp av immunhistokemi baserad på tillgängligt tumörmaterial (TMA) och med hjälp av offentliga microarray databaser.

Betydelse: Vi kommer att identifiera vilka Eph-familjemedlemmar som kan utgöra en ny källa till prognostiska och terapeutiska markörer i bröstcancer. Vi tror att Eph och ephriner är viktiga för cellrörelse och kan vara viktiga mål för att förhindra metastaser bröstcancer.

Susanne Roos, ISV, 55 000 kr

Födelseort: Linköping

Att leva med kronisk sjukdom

Celiaki, eller glutenintolerans, är en livslång sjukdom i magtarmkanalen som drabbar personer i alla åldrar som bär på typiska arvsanlag. Att ha en kronisk sjukdom påverkar en människas hela liv och medför olika fysiska, psykiska och sociala konsekvenser som kan leda till nedsatt hälsa och välbefinnande. Det är därför betydelsefullt att få en bättre förståelse av vad personer med celiaki själva anser har utlöst deras glutenintolerans. Paykel et al. har konstruerat ett s.k. Life event-instrument som studerar vilka yttre negativa faktorer som personer själva anser har utlöst deras sjukdom.

Syftet med dessa studier är att studera vilka yttre negativa faktorer (Life events) som personerna själva uppfattar har utlöst glutenintoleransen. Det är också planerat att intervjua ett urval av dessa personer med fokus på välbefinnande, social tillhörighet och genus. Vidare har vi tänkt jämföra gruppen med celiaki med annan kronisk sjukdom som fibromyalgi som också framförallt drabbar kvinnor.